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外周神经母细胞性肿瘤病理诊断共识 [复制链接]

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外周神经母细胞性肿瘤(peripheralneuroblastictumors,pNT)是一类起源于原始神经脊的儿童颅外最常见的恶性肿瘤之一。

pNT临床表现各异、病理组织学分类复杂、生物学行为多样,分子遗传改变主要有NMYC基因扩增等。神经母细胞瘤病理国际委员会(INPC)于年将pNT分为神经母细胞瘤(NB),节细胞性神经母细胞瘤(GNB)混杂型(GNBi),节细胞性神经母细胞瘤结节型(GNBn)和节细胞性神经瘤(GN)4种类型;INPC和儿童肿瘤研究协作组(COG)根据肉眼所见、组织类型、年龄和核分裂核碎裂指数(MKI),将pNT分为预后良好和预后不良组织学类型。

鉴于pNT组织亚型多,诊断标准复杂,组织病理分型与预后关系密切,影响预后因素多,各地病理诊断报告内容、模式不一,为规范pNT的病理诊断,医院集团病理协作组组织相关临床及病理专家进行专题讨论、结合各自的研究成果并参考国内外相关文献,就pNT的病理诊断达成共识如下。

提示

本共识涵盖pNT术前临床诊断、病理组织学分型、辅助诊断技术、穿刺活检标本病理诊断、术中快速冷冻标本病理诊断、术后标本的病理诊断、其他情况的组织病理诊断、pNT的危险度分级和分期、pNT诊断流程等几部分内容。本文仅作部分选登,感兴趣读者可订阅中华病理学杂志第七期。

pNT术前临床诊断

01

临床表现:

患儿的临床表现和原发肿瘤的部位及其扩散程度有关。pNT发生的部位主要包括神经脊细胞分布的区域,包括从颈部、后纵隔、腹膜后、肾上腺到盆腔的脊柱旁;发生于腹部或盆腔者,可出现肿物,可伴腹痛、腹胀、高血压、下肢和阴囊肿胀;肿瘤位于颈部者可出现上腔静脉综合征、Horner综合征;位于脊柱旁的肿瘤可出现脊髓压迫症状;pNT常见转移部位有淋巴结、骨、骨髓、肝和皮肤。眼部转移者可出现熊猫眼。和pNT相关的其他病变包括斜视性眼阵挛-肌阵挛-共济失调综合征和神经纤维瘤病等。

02

实验室检查:

临床怀疑为pNT时应检查尿高香草酸(HVA)和香草扁桃酸(VMA)、乳酸脱氢酶(LDH)、神经元特异性烯醇化酶(NSE),其中VMA/HVA比率1.5的肿瘤预后好。

03

影像学检查:

CT检查可发现腹部、盆腔和后纵隔原发肿瘤的部位、大小、与血管的关系和局部淋巴结的状态,以及肝、骨和肺转移情况(图1A,图1B),MRI可判断血管和肝脏的侵犯状况及手术的可行性,而骨扫描和间位碘代苄胍(MIBG)扫描主要用于判断有无骨和骨髓转移。

图1CT示左腹膜后肾上腺肿物,有钙化影,A:额状面,B:横断面

图2神经母细胞瘤,未分化型,显示大核仁 HE 高倍放大

图3神经母细胞瘤,分化差型 HE 中倍放大

图4神经母细胞瘤,分化型 HE 高倍放大

图5节细胞神经母细胞瘤,结节型HE 低倍放大

图6节细胞神经母细胞瘤,混杂型 HE 低倍放大

图7节细胞神经瘤,即将成熟型 HE 低倍放大

图8节细胞神经瘤,成熟型 HE 低倍放大

图9免疫组织化学染色瘤细胞酪氨酸羟化酶胞质阳性 EnVision法 中倍放大

图10电镜显示神经内分泌颗粒

图11神经母细胞瘤,NMYC基因扩增 FISH法 ×

图12节细胞神经母细胞瘤,结节型

04

pNT临床诊断:

具有下列特点可临床诊断pNT:(1)婴幼儿;(2)影像学检查发现腹膜后、肾上腺、后纵隔、颈部、盆腔部位有肿物;(3)实验室检查血清LDH、HMA和VMA增高。

05

临床标本的采集:

手术医师应在申请单上注明送检标本的种类和数量;对肿瘤切缘和重要结构如血管、肿物断端,应用缝线或其他方式特别标注,并在申请单上注明;完整或部分切除的新鲜标本,应在30min内送病理科,切开后留取新鲜组织备用,然后用3.7%的中性缓冲甲醛液固定24~48h,固定液应为标本的5~10倍,其中全切标本应在单独容器内固定。穿刺获得活检标本时应根据影像学特点,在不同部位或不同性质的区域采取,至少采集2~3条组织,长度应在1cm以上,取出后轻放并转移至容器中用3.7%的中性缓冲甲醛液固定。

病理组织学分型

INPC预后分类(表1)

术中快速冷冻标本病理诊断

对神经母细胞肿瘤来说,术中冷冻的目的主要是明确切缘状况、肿瘤性质、可能的亚型。

01

术中快速冷冻标本处理:

送检切缘应全部取材,活检肿瘤标本应留取适当部分进行常规石蜡诊断,其中如为完整肿物送检,则应在不同质地取材至少2块行快速冷冻病理诊断。

02

术中快速冷冻的病理报告:

推荐的术中冷冻快速诊断报告模式为(部位+活检):如存在神经母细胞样的小圆细胞肿瘤成分,可诊断为小圆细胞恶性肿瘤,NB,NOS/GNB,NOS可能;如无神经母细胞瘤样小圆细胞成分存在,则报告为NTs,无法分类。提出再送检建议或补充说明冷冻诊断的局限性。

术后标本的病理诊断

01

完整、大部分肿物切除/活检标本的取材:

观察记录肿物的大小、质量、有无包膜、是否完整,对手术切缘进行染料标记;观察切面颜色、质地,有无结节,结节大小、多少,有无出血、坏死及其范围(图12);同时,拍照记录整体及切面情况。应在不同质地、色泽的区域取材,尤其要注意是否有肉眼可见的(出血性)结节(图12)。至少沿最长径取一个最大完整切面、分块制片,建议每间隔1cm取一个完整切面分块制片;同时保证切缘完整切取,分平行和垂直两种方法;所有肉眼可见的结节或出血灶均应取材,并单独编号。送检淋巴结应及时切开、固定。婴幼儿诊断GN的大体取材要求:每隔0.2cm切开,除外有结节的可能,推荐将标本全部取材,除外GNBn的可能。建议取材时留取新鲜组织2~3块快速冷冻储存在液氮或-86℃冰箱内,1~2块存入无菌培养基中,每块标本大小均为0.5cm×0.5cm×0.5cm,用于分子病理相关检查和研究。必要时,可取0.1cm×0.1cm组织2%戊二醛固定,用于电镜检查。

02

组织病理诊断:

神经母细胞肿瘤的病理诊断主要结合大体所见(有无结节)、组织学特点(施万基质的多少)以及相关免疫表型。病理报告的内容:(部位、标本的种类)组织学类型(GNBN者,需注明结节数目、分化最差的分类)、NB分化程度、MKI(NB成分)、INPC预后组别、大小、质量、切缘状况和有无钙化;推荐报告淋巴-血管侵犯、神经母细胞瘤国际分期系统(INSS)分期(1,2A,2B,3,4,4S),危险度INRSS分期、COG分级、NMYC基因有无扩增及注解部分。

03

鉴别诊断:

(1)未分化NB:主要是与其他小圆细胞恶性肿瘤的鉴别。①横纹肌肉瘤:瘤细胞更多形,胞质较多,肌浆蛋白肌源性标记阳性。②原始神经外胚层肿瘤(PNET)/尤文肉瘤:年龄较大,细胞染色质细腻、粉尘状,胞质糖原丰富,CD99膜阳性、TH阴性。③淋巴瘤:表达白细胞共同抗原,而NSE、突触素和嗜铬粒素A不表达。④肾母细胞瘤:可见原始肾胚芽,WT1阳性。(2)GNBn和GNBi的鉴别:二者鉴别的要点为前者存在肉眼所见的瘤结节或镜下所见的瘤结节。(3)即将成熟型GN与GNBi鉴别:前者仅在施万基质中见到散在节细胞,而后者可见界限清楚的神经母细胞巢存在。(4)成熟型GN与神经纤维瘤鉴别:后者未见节细胞,但要和陷入的或被包裹的节细胞区别,可参考正常节细胞的分布特点及其与周围神经节组织的关系。

pNT的危险度分级和分期

pNT的危险度分级和分期包括:(1)COG根据以上相关因素将NB分为低危、中危和高危3个组。(2)INSS术后临床分期系统,具体标准为1期:局灶性肿瘤完全切除,伴或不伴镜下肿瘤残存;同侧淋巴结镜下无转移灶(肿物内或黏附的淋巴结可阳性);2A期:局灶性肿瘤次全切除,同侧肿物外淋巴结无转移;2B期:局灶性肿瘤次全切除或者是全切除;同侧淋巴结转移,而对侧增大的淋巴结无转移;3期:未切除单侧肿瘤跨中线侵袭,伴随或未伴随局部淋巴结转移;或者是单侧肿瘤伴有对侧淋巴结转移;或者是跨中线生长的未切除肿瘤或伴淋巴结转移;4期:肿瘤播散到远处淋巴结、骨、骨髓、肝脏、皮肤,和/或其他器官(除4S期所定义的器官之外);4S期:肿瘤局限于原发器官;肿瘤扩散局限于肝脏,皮肤,和/或骨髓(肿瘤细胞少于10%的骨髓有核细胞,限于小于1岁患儿)。(3)年神经母细胞瘤高危因素国际分组(INRG)提出一种新的治疗前危险度分层或分期系统]及其分类共识(INRGconsensuspretreatmentclassification)。神经母细胞瘤高危因素国际分组分期系统为:L1期:病灶局限且无影像学确定的危险因素;L2期:病灶局限但具有影像学确定的危险因素;M期:病灶发生转移;MS期:病灶发生特异性转移(同上述的4S期,表2)。

pNT诊断流程

pNT诊断流程见图13。

图13外周神经母细胞性肿瘤诊断流程图

本文来源:选自《中华病理学杂志》,,46(07):-.

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